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奥门新萄京娱乐场:无脊椎动物宝马7系NA病毒圈

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病毒不是严格意义上的生命,只能寄生在宿主细胞内。病毒很小,结构也非常简单,通常由一种核酸(DNA或RNA)和蛋白质外壳构成,有些病毒还含有脂质和蛋白质组成的包膜。有一类被称为类病毒的家伙干脆连蛋白质都不要了,只剩下一个RNA基因组“繁衍生息”。而朊病毒只是一类具有异常结构的蛋白质,所以科学家们一直在争论是否应该把它划入病毒。病毒基因组所编码的蛋白质种类非常有限,一般仅包括构成病毒颗粒的结构蛋白,负责病毒基因组复制和病毒颗粒组装的非结构蛋白,而病毒复制扩增所不可缺少的蛋白质翻译和物质能量代谢等过程都需要依靠宿主细胞来完成。

在国家自然科学基金重大项目“动物源病原体的发现及其对人类致病性研究”等支持下,中国疾病预防控制中心传染病预防与控制研究所张永振研究员领导的研究团队,在病毒发现和起源进化的研究上取得重大突破,从无脊椎动物中发现了1445种新病毒,对这些新病毒与已知病毒的遗传进化研究结果,极大地完善了对RNA病毒的系统与进化路径的认识。相关成果于2016年11月24日以“Redefining the invertebrate RNA virosphere”为题的研究论文在线发表在Nature上。论文链接: Review Microbiology发表评论,以“解开RNA病毒圈的秘密”为题,高度评价了该项研究的重大科学意义。

我国科学家发现214种全新脊椎动物相关病毒
揭开病毒面纱

如果我说,你身体里的许多 DNA 其实并不属于你自己,你会相信吗?

  在巴西的高盐湖底以及 3 千米深的海洋沉积物中,科学家日前发现了巨大的“图盘”病毒。据称,两者完整病毒子的平均长度可达 1.2 微米,甚至有些可达 2.3 微米,被共同划分进“拟菌病毒科”。

相比病毒而言,细胞体积要大得多,成分和结构也更为复杂。后者同时含有DNA和RNA两种核酸,基因组编码信息量大,能够自主进行物质能量代谢和蛋白质合成,而且具有增殖的能力或潜力。所以,所有真核细胞和原核细胞生物都和病毒划清了界限。科学家往往通过上述特征,来区分病毒和细胞生命体。但是,地球上的生命类型是多样的,当我们绞尽脑汁为它们划定界限时,总会出现一些“不守规矩”的家伙。

病毒被称为生命科学的“暗物质”,在已知生物中基因组变异速度最快。自1892年人类发现第一个病毒,到2011年国际病毒分类委员会出版的第九次报告,已认定及待定的病毒共有约2284种。已有的研究主要集中在引起人、动物及植物病害的病毒,导致“系统与进化病毒学”知识不够完整。该项研究在我国北京、浙江、湖北、广西、新疆等地的陆地、江河、湖泊以及黄海、东海、南海等海洋中采集了九个动物门(节肢动物门、环节动物门、星虫动物门、软体动物门、线形动物门、扁形动物门、腔肠动物门、棘皮动物门、脊索动物门背囊亚门)超过220种无脊椎动物,采用转录组深度测序及相关的生物信息学分析技术,共发现1445种全新的病毒。这些新发现病毒不但相互间的序列差异很大,而且与已知的RNA病毒序列差异也很大,表现出复杂多样的系统进化地位。按照现有的病毒分类规则,部分新发现病毒与已知病毒的差异之大足以把它们定义为新的病毒科或目(如:越病毒、秦病毒、赵病毒、魏病毒、燕病毒)。

近日,我国科学家张永振带领的研究团队新发现了214种RNA病毒。这对于提高我国乃至世界对新发突发传染病的防控能力,甚至为进一步研究生命的起源进化具有重大意义。

如果我说,你的基因组中早已凌乱地混杂着几千年前,甚至百万年前曾存在过的那些古老病毒的 DNA 序列,你能接受吗?

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有一类比较特殊的微生物叫衣原体,它的体积比典型的细菌小很多,寄生于活细胞中,过去一度被认为是一种病毒。但是随着认识的深入,科学家发现,衣原体生命周期虽然需要宿主细胞提供能量,但其同时含有DNA和RNA两种核酸,外被与细菌类似的细胞壁,同时还对多种抗生素敏感,所以后来将其归入广义的细菌范畴。

本研究将新发现的病毒和已知的病毒分成16个进化群,以及可能独立成为新病毒科或新病毒目的越病毒、秦病毒、赵病毒、魏病毒和燕病毒。进一步分析发现,新病毒的遗传多样性不但远远超过了已知的病毒,而且填补了进化树上病毒属间、科间、目间的系统发生空缺,使得原本孤立的病毒科、目之间呈现出进化的连续性。在每个进化群,病毒有非常广泛的宿主谱,包括不同的宿主生物门类,甚至不同的生物界;而感染不同生物门的病毒在进化树上是分散的,表现出不同模式的聚集簇。这些研究结果体现了病毒与宿主之间存在着复杂的相互作用,既有频繁的跨种间传播实现宿主转换,又有病毒与宿主间的局部的共进化。

神奇“探测器”搜寻病毒

如果我说,人类的基因库实际上混杂了许多病毒基因序列的「垃圾」,你会怎么想?

  这个大小相当于一根头发丝的1/30,与人类对病毒的认识大相径庭。过去一提到病毒就是在分子水平上,由于它们没有细胞结构,大小一般为在几十到几百纳米,需要电子显微镜放大几十万倍才能观察。

到了1992年,又有一种“不守规矩”的家伙出现了。这也是一种寄生体,它在革兰氏染色(细菌鉴别染色方法)时类似于细菌,但是只含有一种类型的核酸,不能自主完成生命周期。由于这些特征,科学家在2003年时将它归为病毒,并正式命名为Mimivirus(mimi:mimicking microbe,酷似细菌)。发现一种新的病毒不是新鲜事,因为现在已经发现的病毒仅占了地球上病毒种类的一小部分。然而,Mimivirus的发现却彻底刷新了人们对于病毒的认识,原因在于,这种病毒很大,超过了人们原本认为病毒所应该拥有的大小,于是科学家们兴奋地宣布,他们发现了世界上最大的病毒。

病毒基因组在进化上呈现出巨大的灵活性。研究发现,病毒的结构基因和非结构基因进化历史呈现出很大的不同,这意味着病毒在长期的进化历程中结构基因和非结构基因发生了广泛而频繁的基因重组。重组既可发生在负链RNA病毒间、正链病毒间、正/负链病毒间,又可发生在RNA病毒与DNA病毒间,甚至RNA病毒与宿主之间。

在我们生活的地球上,病毒的历史非常古老,甚至参与了生命起源和地球重大进化转变的进程。在很多科学家的眼中,病毒也是地球上最丰富但最不被理解的生物实体之一,由于难以发现而被称为生命科学中的“暗物质”。

如果这些说法让你嗤之以鼻,那么以下这则消息会不会让你心神不宁呢?

  甚至堪比细菌大小

这种病毒大到什么程度呢? 我们回顾一下病毒的发现来说这个问题。

RNA病毒基因组的复杂多样还体现在基因的获得和丢失。由于RNA病毒序列短、进化快,导致病毒基因的获得或丢失很难发现。分析新发现的病毒基因组发现,这些事件在RNA病毒的进化进程中频繁发生。这表现在复杂的RNA病毒含有大量的辅助基因,最简单的病毒则仅由一个RNA聚合酶基因组成,这也同时提出了什么是病毒的问题。更值得注意的是,RNA病毒也经常从细胞生物中获取基因,包括RNA解旋酶、甲基转移酶、核酸酶外切酶、蛋白酶、ADP-ribose 结合蛋白和双链RNA结合蛋白基因,甚至大肠杆菌群集运动蛋白基因等等。这些基因在病毒进化史上出现的时间很不连贯,在基因组所处的位置也具有很大的灵活性,表明这些基因经历了多次独立的基因获得和缺失事件。

在病毒学研究领域深耕多年的张永振,每天的工作重心就是发现和研究病毒。截至2018年4月,他带领的团队已公开报道发现了近2000种全新病毒。2016年11月和2018年4月,他先后两次就科研成果在国际顶尖科学杂志《自然》上刊登长篇研究论文。当前,该实验室也是世界上发现全新病毒最多的实验室。

一些混入人类基因组中的「病毒尸骨」在人类早期发育过程中死而复生了。

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100多年前,孟德尔刚刚种出他那划时代的豌豆,一种会导致烟草这一经济作物减产的花叶病引起了人们的关注。1892年,俄国科学家伊凡诺夫斯基把患有花叶病的烟草叶子捣碎成汁,并用使用一种滤器来过滤,却发现过滤液仍能导致另外的植株生病。他使用的滤器孔径大约为0.2-0.4微米,而典型的细菌直径大约在0.5微米到5微米之间,这种孔径的滤器可以过滤掉几乎所有的细菌,所以他认为这种感染性物质可能是细菌分泌的毒素。随着研究的深入,科学家发现这是一种具有传染性的可溶性分子,并可在宿主细胞内扩增。现在我们知道,这种可溶性分子就是病毒,它的直径通常小于0.2微米,可以自由的通过细菌滤器,所以在相当长一段时间里,病毒也被称为滤过性病毒,还有人利用这种方法来判断一种微生物是不是病毒。

现有的研究认为,在病毒基因开放阅读框的数目与排列、结构和非结构蛋白基因的顺序、以及病毒基因组分节段的频率和节段的数量等特征是保守的。然而,本研究发现在一些正链RNA病毒进化过程中出现高频率的分节段或去分节段化。负链RNA也有多种分节段的组织形式,如布尼亚类病毒的基因组不仅具有原来认为的3基因节段,而且现在发现一些病毒由1-7个不等的基因节段组成。这都显示出现有知识体系和分类体系的严重缺陷。

发现病毒是一个相当艰苦的过程,涉及复杂的病毒分离和培养过程,这使得确定一个新病毒需要花费很长时间,有的长达几年甚至几十年。如何能够快速发现新病毒,尤其是发现那些与已知病毒差异非常大的病毒?据张永振介绍,近年来,该研究团队利用宏转录组学技术建立了能筛查各类病毒的病原体筛查体系,该筛查体系的建立为探索病毒圈这个神秘“黑洞”打造了一个高灵敏度的“探测器”,帮助他们寻找已知与未知的病毒。

今年早些时候,《自然》杂志上的一篇文章中描述了这种现象:

  人类发现的首个巨大病毒,就曾经被误认为是球菌。拟菌病毒最初是在1992年的一次对军团病研究中发现的,它在变形虫中,在之后的革兰氏染色实验中被错误地认为是一种革兰氏阳性菌,并被命名为“布拉德福德球菌”。

Mimivirus的直径大约在0.4-0.5微米,它的直径比脊髓灰质炎病毒(直径约为0.02-0.03微米)大几十倍,几乎不能通过细菌滤器,所以这种寄生物放在过去,肯定是不会被归入病毒范畴的。Mimivirus的大小不仅体现在体积上,它的基因组含有近120万个碱基对,相比之下,脊髓灰质炎病毒仅含有约7500个碱基对。科学家对其基因组序列分析后发现,这种病毒大约编码1000多个基因,是一般病毒的几十倍到上百倍,而且其中相当一部分从来没有在已知的病毒中发现过。更让科学家惊讶的是,这种病毒竟然自己编码了涉及基因组DNA修复和蛋白质翻译功能的部分基因,而这些功能一直以来都被认为仅存在于细胞生命体中。不过,由于Mimivirus不编码核糖体相关蛋白,所以它仍然需要借助宿主细胞的翻译系统才能完成自己蛋白质的翻译。

总的来说,本研究结果呈现出一个比目前的分类系统所描绘的亲缘进化关系更复杂的、基因组进化更灵活多样的病毒圈,从而为研究病毒甚至生物的遗传与进化提供了新的理论基础。该研究建立的病毒检测体系、发现未知病毒的方法,为实现在新发突发传染病的防控上做到早识别、早预警、精准防控奠定了基础。

“这种‘探测器’的神奇之处在于能够探测到生命科学的‘暗物质’。”张永振解释,“所谓‘暗物质’就是用现有的技术手段无法发现的那些病毒,而且这些病毒与已知病毒差异非常大。”

某些嵌合进人类基因的病毒 DNA,能够编码蛋白,接着装配成看起来像是具有感染性的病毒颗粒。

  直到2003年,科学家试图溶解“布拉德福德球菌”的细胞壁但没有成功,他们决定用电子显微镜来观察它,他们惊讶的发现它就像一个巨型的虹彩病毒(一种呈二十面体可感染昆虫,鱼和青蛙的病毒),随后他们证明这个有机体为一种病毒,相关文章发表在了《科学》杂志上。

2008年,科学家们又发现了一种大病毒,命名为Mamavirus (其实起这个名字是为了和Mimivirus相呼应,连来就是妈妈咪咪病毒)。这种病毒的大小和基因组长度与Mimivirus差不多,它的宿主也是阿米巴原虫。这些发现,使得科学家们对于这类巨型病毒(giant virus)的研究越来越感兴趣。

在此次的研究中,该团队在我国的陆地、江河、湖泊、海洋,采集到了186种脊椎动物标本。“借助我们独创的病毒探测器,从这些脊椎动物中发现了214种全新RNA病毒”。这些新病毒覆盖了现已知的能感染脊椎动物,包括人类在内的哺乳动物携带的所有RNA病毒属或科。

这一观点听起来既有趣又让人感觉毛骨悚然。虽然目前研究人员还不清楚这些病毒蛋白装配成的病毒颗粒是否具有感染性,但谁也不敢打保票说,这些蛋白没有任何功能。

奥门新萄京娱乐场 3革兰氏阳性菌

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为生命进化起源研究提供有力证据

这项研究成果让我们思考这样的问题:究竟是什么在引导着人类胚胎早期的成长发育?

  因为这样的一个乌龙事件,目前所有的巨大病毒都被划分为“拟菌病毒科”,当然这个科的建立是多年后的事情。

2011年,一种更大的病毒在智利海岸被分离出来,这种病毒被命名为Megavirus chilensis,个头比Mimivirus大6.5%,基因数量也多了10%。于是科学家们又一次兴奋地宣布,他们发现了世界上最大的病毒。

在新发现的214种全新RNA病毒中,“部分新发现的病毒与已知RNA病毒差异很大,按照当前世界病毒分类委员会所制定的分类标准,可以定义为新的病毒科。”中国微生物学会病毒学专业委员会主任委员、中山大学基础医学院院长郭德银教授指出,新病毒的发现揭示了更加广泛的病毒遗传多样性,使原来认为孤立存在的病毒类群建立起与其他病毒的进化关系,形成了更为完整和统一的RNA病毒分类系统框架,改变了我们之前对病毒的理解与定义。

研究发现,这些病毒蛋白井然有序地被运往相应位置,它们可能通过影响基因的表达,甚至可能是通过保护胚胎细胞免受进一步的病毒感染的方式,来调控人类最早期发育过程中的某些步骤。

  妈妈病毒的发现也是由于在过滤富集细菌时,它们会由于个头太大而留下来,但是却无法用溶解细菌细胞壁的方法破坏它们的蛋白质外衣。有了“拟菌病毒”的经验,妈妈病毒很快被鉴定为巨大病毒。

然而,这个记录仅保持了两年就被刷新了。2013年7月,同为发现Megavirus chilensis的研究小组又宣布他们发现了两种更大的病毒,分别是从智利Tunquen河口的表层沉积物层中采集到的Pandoravirus salinus(潘多拉病毒,salinus:咸的),和从澳大利亚墨尔本附近的一个浅层淡水池塘分离到的Pandoravirus dulcis(潘多拉病毒,dulcis:甜的),这两种病毒的宿主也是阿米巴原虫。

研究还表明,爬行动物、两栖动物和鱼类中新发现的病毒表现出与其在哺乳动物中相似的组织嗜性。“举个例子来说,新发现的丙型肝炎类病毒主要存在于爬行动物、两栖动物和鱼类的肝脏中,而丙型肝炎病毒也是存在于哺乳动物的肝脏中。”张永振解释说,这种研究结果也意味着这些病毒类群的古老性。

这是病毒和人类之间一场持久的战争?还是这场持续了好几百万年的战争结束签订完停战协议后所留下的一幕?

  随后,多个巨大病毒被发现。2011年,Megavirus在智利水体中被发现,2013年,法国科学家在智利水下又发现了当时的最大病毒,直径达1微米,他们一开始也认为不是病毒,这种智利巨型病毒又称潘多拉病毒,寓意为打开了“潘多拉的魔盒”。

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从病毒基因组结构来看,研究结果表明新发现的脊椎动物病毒属或科的基因组结构比之前从哺乳动物与鸟类中观察到的更为多样,“其中有的可能代表了这些病毒进化历史中的祖先型。”张永振指出。

这些病毒是通过在早期胚胎细胞中激活而为自己谋取生存、增殖的利益吗?

奥门新萄京娱乐场 6阔口罐病毒

潘多拉病毒的发现,再一次刷新了人们对于病毒的认识,它的长径可以达到1微米,甚至超过了一些细菌(金黄色葡萄球菌直径在0.5-1.0微米),已经可以轻松的在普通光学显微镜下看到。其中咸的潘多拉病毒基因组长度达到247万个碱基对(大肠杆菌基因组长度大约为400多万个碱基对),编码了2500多个基因,大约为人类基因组编码数量的十分之一。

一般来说,在相当长的时间跨度内,病毒的进化历史大致反映了其动物宿主的进化历史。“就拿辐鳍鱼来说,它所携带的博尔纳病毒科和丝状病毒科的新成员,比所有当前已知的成员具有更久远、更古老的进化历史。”张永振介绍,这也体现了RNA病毒与其动物宿主的进化历史相一致,都起源于海洋。

或者是胚胎强征了这些病毒蛋白来保护自己?

  2014年3月,阔口罐病毒在西伯利亚永久冻土冰芯中被采集到,比当时最大的潘多拉病毒大50%,约1.5微米长。

经过初步分析,潘多拉病毒基因组中有约93%的基因功能未知,而且在目前已知的生命体中找不到相似的基因。在可知的信息中,科学家发现潘多拉病毒也编码了一些蛋白质翻译系统中的组分,但仍然不能自己完成蛋白质合成。另外,依然没有找到负责糖代谢的酶和构成细胞骨架的蛋白,而这些蛋白质在细胞生命体物质能量代谢和分裂增殖中发挥了重要的功能。同时,科学家在潘多拉病毒的基因组中发现了大量的内含子,这进一步增加了其基因组的复杂性。由于对这种病毒知之甚少,还很难对它的起源和进化进行研究,也正是由于有太多的未知,对于这种病毒的研究就像打开了潘多拉魔盒,里面会有更多的惊奇等待着科学家们去发现。

“这些研究结果改变了之前对RNA病毒起源及其进化历史的认识。”中国科学院院士、复旦大学副校长金力认为,研究发现RNA病毒的进化历程与脊椎动物的进化历程相一致,即从海洋到陆地的历程,这也为揭示生命的遗传进化历史提供了新的依据。

亦或是两者互利共赢?

  如今,图盘病毒的发现又刷新了巨大病毒的“个头”记录。

潘多拉病毒的发现着实又让科学家们兴奋了一次,这项研究发表在著名的《科学》杂志上,同样,他们又一次向世界宣布,这是目前发现的世界上最大的病毒。谁也不知道未来还会不会有更大的病毒被发现,不过,大病毒的发现,打破了人们对于病毒的经典认识,促使科学家们重新思考病毒的定义以及生命和非生命界限的划分。

有助于提高对新发突发传染病的防控能力

选择性表达

  认为这些巨大病毒罕见而特别,可能只是人类的“一厢情愿”。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员刘军表示,“人类认识到的病毒只是冰山一角,甚至比例还更少。”科学家预测病毒种类可能高达100万种,而目前认知的只有几千种。“或许在未知的水体中,巨大才是病毒的常态。”刘军说。

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病毒结构简单,可一旦找到宿主,便可以复制、转录和转译产生新一代病毒,给人类带来巨大灾难。

在人类胚胎最早期的发育阶段,一个全新的、比这句话末尾的那个句号小得多的受精卵,究竟是如何一步步变成一个有四肢、头发、手指和各种精妙结构,并能和身边的父母亲进行感情和肢体交流的婴儿的,这一过程,吸引着一代又一代的科学家们进行研究。

  基因序列和功能蛋白才是关键

有科学家认为大病毒可能来源于某些单细胞生物体,它们在进化过程中丢失了一些基因,便成为了行寄生生活的病毒。由于大病毒的特殊性,也有科学家建议将它们单独划为一域,并加入以往分为细菌,古生菌和真核生物的三域系统。然而,目前,这些巨型的寄生微生物仍被归入病毒范畴,是因为在一定程度上,它们仍然符合经典病毒的特征,比如只含有一种核酸,不能自主进行能量代谢,无法自我分裂增殖,只在宿主细胞中显示出生命特性。也正是因为“不守规矩”,大病毒的发现进一步拉近了生命与非生命之间的距离,也为生命起源和进化的研究提供了重要的信息。

在金力看来,该项研究在病毒多样性及其进化领域具有里程碑式的意义,向人类揭示了那些至今仍在引起人类灾难的RNA病毒,它们随着脊椎动物从海洋到陆地的古老进化历史。在这一漫长的进化进程中,病毒随着宿主动物的进化而进化,并且在生物圈因生态地理环境的变化而频繁地在不同动物物种间传播,感染其他种类的动物,在新的宿主动物遗传环境中进一步适应进化,演化成新的病毒物种,以至于形成了当今自然界巨大的RNA病毒多样性—病毒圈,且无处不在。

大约六十多年前,科学家们就已经知道人的体细胞包含 23 对染色体。这些双链分子位于细胞核内,携带着编码人体中所有蛋白质的遗传信息,组成了我们常说的基因组,并且受到精确的调控。

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值得欣慰的是,现在发现的大病毒对人类并没有什么威胁,仅有极少数报道说Mimivirus可能会引起人类肺炎。最后,推荐 Giant Virus Site (www.giantvirus.org)给大家作为学习资料,这个网站上收集了近年来人们对于巨型病毒的认识,同时还列出了基因组最大的100多种病毒的信息(http://www.giantvirus.org/top.html)。

“从公共卫生和疾病防控的角度来讲,RNA病毒在脊椎动物中遗传进化及其传播规律的发现,也将对认识新发突发传染病的发生、预警预测、预防控制等具有重要的理论指导意义。”金力认为。

身体里几乎所有的细胞都有一套一模一样的基因组,但神奇的是,他们利用这套相同的遗传信息制造出了不同的组织和器官。

  大小并不是让科学家们惊叹的唯一原因,巨大病毒还在不断刷新着病毒界基因组的复杂程度。

参考文献:

郭德银赞同金力的观点,同时他还指出,这项研究成果提升了我国在病毒学和新发传染病领域的国际影响力。最近国内外病毒学家提出了宏大的“全球病毒组项目”,旨在发现鉴定自然界存在的所有病毒。基于中国科学家在该领域的出色工作,完全有能力在全球病毒组项目中起到主导与引领作用。

厨师、食谱以及一个装满各种食材的食品柜都准备好了,只要你想要,你就可以吃到你想吃的食物,一个鸡蛋卷、一份沙拉或者一块多汁的牛排。但是假如你在茫茫沙漠中,你一定不太想要一块烤肉,同样的道理,你肯定也不希望你美好的假日晚餐仅仅只有个蛋卷而已。

  维基百科的记录显示,细小病毒一般只有数千个碱基的基因组平均大小。相较而言,巨大病毒的基因组庞大复杂地多,例如Megavirus有125万个碱基对,“妈妈病毒”有119万余个碱基对。庞大的基因组给了基因编码蛋白提供了多种可能。科学家预计上述两者能编码1000多种蛋白质。

La ScolaB. et al, A Giant Virus in Amoebae. Science 2003; 299: 2033

在具体的情境下,吃到最合适的食物,才会让你真的愉悦起来。事实上,在「菜谱」和「食材」相同的背景下,每个细胞都有自己独特的「美食清单」。

  此次发现的图盘病毒据称拥有迄今发现的最完整的转译相关基因,预测能表达1425种蛋白质。

ArslanD. et al, Distant Mimivirus relative with a larger genome highlights thefundamental features of Megaviridae. PNAS 2011; 108: 17486-17491

「跳跃」的基因

奥门新萄京娱乐场 9Megavirus病毒

NadègePhilippe et al. Pandoraviruses: Amoeba Viruses with Genomes Up to 2.5 MbReaching That of Parasitic Eukaryotes. Science 2013; 341: 281-286

许多研究人员对胚胎早期发育过程中,哪些基因编码什么样的 RNA 和蛋白质,以及相关的调节机制十分感兴趣。而这些秘密就藏在一个被称为转座子的可移动的遗传因子中。

  “然而它还没有达到模糊病毒与细菌概念的程度,”刘军持不同观点,病毒与细菌的界限并不是用大小来定义的。

(本文已发表于《飞碟探索》)

转座子是一些特殊的 DNA 短片段,它们被激活时,可以反复插入宿主 DNA 中,最终在我们的基因组中形成数百上千个克隆拷贝。人类基因组中,大约 50% 的序列由这些转座子组成。随着时间推移,这些转座子逐渐累积了大量突变,也很少再发出直接制造某种蛋白质的指令。但是最近有研究发现,它们可能对附近基因的表达具有重要的调节作用。

  病毒的生命活动严重依赖宿主细胞,它通过特异的受体结合蛋白,让细胞受体“接受”自己,促使病毒的囊膜与细胞膜融合,病毒借机把遗传物质注入宿主细胞,借由宿主细胞内的“原料”开始自我复制,装配新病毒而后释放。而目前发现的“大”病毒并未跳出这个范围。

设想不断「跳跃」的转座子是火车轨道上的一段段的车轨。依靠识别转座子的位置和方向,是否会衍生出代表火车加速或者代表火车停止的一些信号?

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开始探究人类发育过程中转座子什么时候激活、如何激活以及哪些转座子参与了发育过程时,科学家们发现了之前提到的令他们感到惊讶的现象。

  在生命活动方面,病毒甚至还不及线粒体更“像”单独的生命。线粒体是一种细胞器,内涵独立的DNA遗传分子,并能够通过生物化学反应,产生生命活动需要的能量。

大隐隐于市

  因此,测定基因序列仅仅是研究的第一步,了解新病毒的关键,是要确定其表达了多少蛋白以及蛋白的功能。由于病毒只有在宿主细胞中才会进行基因表达、基因组复制和病毒粒子的装配,因此研究病毒的活动需要借助于特异性宿主细胞。

在逆转录病毒感染过程中,它会将携带遗传信息的 RNA 逆转录为 DNA,然后插入宿主细胞的基因组中,利用宿主细胞 DNA 的复制实现自身序列的复制,最后在细胞分裂的过程中,这些病毒的遗传物质会进入每个子代细胞。当逆转录病毒感染生殖细胞或是极早期的胚胎时,病毒 DNA 就可能会传递给后代。

  而目前,人类能够用特异性宿主细胞分离的病毒,相对于自然界存在的病毒库来讲,可以说是少之又少。因此,近年来科学家们借助于快速发展的深度测序技术和人工智能技术发现新病毒,并对其特征进行研究。

早期发育过程中特定阶段被激活的转座子,很可能就是这些内源性的逆转录病毒的基因序列。在过去与病毒共存的千万年中,一些深深融入人类基因组中的、古老的逆转录病毒的基因片段,其比例已经达到了 8%。

  人类认识病毒的能力大幅提升

之所以称他们是内源性病毒,是因为它们已经存在于我们人类自身的 DNA 中。这些逆转录病毒已然成为一种非人源性的、特殊类型的转座子。

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例如,一种名为 HERV-K 的病毒从大约二十万年前就开始感染人类。现在大部分 HERV-K 病毒的基因组依然完整存在于我们身体中的每个细胞。

  2016年11月,《自然》杂志发表中国疾病预防控制中心传染病预防控制所张永振研究员团队论文《无脊椎动物RNA病毒圈的重新界定》,通过深度转录组测序在220种无脊椎动物中共计发现超过1445种全新的病毒,其中一些病毒与现有已知病毒的差异性足以把它们定义为新的病毒科。

现已发现多个 HERV-K 病毒的基因片段,至今依然保持着编码蛋白质的潜能——

  RNA病毒圈的重新界定,就是在原有已知RNA病毒种类基础之上,发现大量新的RNA病毒,展现给人类一个连贯的、模块化的病毒基因组进化模式,而不是一个支离破碎的病毒分类体系。

一些 HERV-K 病毒基因在 3 日至 4 日龄的胚胎中转录形成 RNA。在成熟细胞中,HERV-K 病毒的基因片段大多数都失活,但是在人类胚胎发育的特定时间点,某些基因片段被去甲基化而重新激活。这种病毒的激活与胚胎中其他关键人类基因的激活同时发生。

  RNA病毒是一大类以RNA而不是DNA作为遗传物质的重要病毒,与人类健康息息相关,包括艾滋病病毒、重症急性呼吸综合症(SARS)冠状病毒、埃博拉病毒、流感病毒等,这类病毒变异相对较快。更值得关注的是,RNA病毒也经常从细胞生物中获取基因,包括RNA解旋酶、甲基转移酶基因等。

激活之后呢?

  大量新RNA病毒的发现及其特征研究为完整地了解病毒与宿主的的相互作用和共进化史研究提供了坚实的基础。

目前,我们并不清楚这些病毒 DNA 片段的去甲基化等修饰的发生,会转录出什么样的 RNA、翻译出哪些可能会影响细胞功能和发育的蛋白质。

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研究者们推测,如果这种现象一直存在,那么它应该是有一定意义的,也许这种「去甲基化」过程对于受精卵细胞获得发育成身体不同组织的分化潜能十分重要。

  而在《自然》杂志近日发布的一则消息中,研究人员利用人工智能(AI)发现了近6000种未知的病毒。

在观察转座子在早期胚胎发育过程中的转录情况时,研究者们发现不同细胞状态下有不同的转座子在激活,他们希望之后能够通过检测哪些转座子被激活来判断细胞的发育阶段。

  研究人员通过对来自不同环境的样本进行深度测序,通过匹配“特定序列”来寻找未知的病毒。但需要特定序列作为“检索词”,更多时候检索词未知,就难以寻找。而机器学习通过算法解析数据,从中学习,然后自主分类信息,可以解决“检索词”未知的问题。

接着,经过几个实验室的通力合作,通过荧光染料标记的抗体,研究人员实现了这些病毒蛋白的可视化,并利用胶体金标记证实了病毒蛋白的存在。最后,利用电子显微镜,人们观察到了人类囊胚中那些似乎完整的病毒颗粒——在人类囊胚中发现了许多种病毒蛋白。

  美国能源部联合基因组研究所(JGI)的计算生物学家 Simon Roux 训练计算机识别不常见的 Inoviridae 病毒科的基因序列。Roux提出了一种机器学习算法,其中包含两组数据:其中一组含有来自已知的Inoviridae的805个基因组序列,另一个含有来自细菌和其他类型病毒的约2000个序列。该算法可以帮助找到区分这两种序列的方法。

早期人类的胚胎在病毒蛋白的伴随存在下,依然有序地发育生长着。

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这些「病毒基因」的作用到底是什么?

  接下来,Roux 向模型上传大量宏基因组学数据,通过该模型的计算,发现了该数据中包含超过10000个Inoviridae基因组,并可将其分成不同的病毒种,并且,其中一些病毒种类之间的差异如此之大,以至于可能定义新的病毒科。

这些病毒颗粒能否感染其他细胞?

  “随着人类认识病毒和研究病毒的技术不断发展,更多新奇的病毒形态正在发现的路上,”刘军说,“这些发现将有助于人们构建病毒的检测与监测体系,也有助于提高对由未知病原体引起的传染病或者说近期世界卫生组织提到的X疾病的认识,从而做到针对性的预防和控制。”

这是研究人员迫切想要知道的。

责任编辑:张建利

目前所了解到的是:

关键字 : 病毒基因组宿主

HERV-K 会编码一种叫做 Rec 的病毒蛋白。当细胞首次感染 HERV-K 时,Rec 会结合病毒 RNA 颗粒,然后护送它们进入胞质中的核糖体。这些病毒蛋白接着装配形成新的病毒颗粒,最后这些新的病毒颗粒会被释放至保外感染更多的细胞。

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Rec 并不只影响病毒基因的表达,还能结合许多人类基因转录的 RNA,影响 RNA 与核糖体相互结合的程度。

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此外,它的存在会促进细胞表达某种表面蛋白,以保护细胞免受其它病毒的入侵,这就像是一种分子警告标语,坚决地告诉别人这是它的地盘。

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但是这种保护作用到底能持续多久?它的目的又是什么?

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嗯……不知道。

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一场拉锯战

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在胚胎发育的过程中,究竟谁说了算?我们自己还是病毒?又或者说已经无法区分了?

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很多证据表明,人类似乎并不能完全控制自己的身体。我们体内充满了大量的细菌、病毒、真菌。这些微生物的数量甚至可以是我们自身细胞数量的 10 倍,潜移默化地影响着我们的生活。例如众所周知的,肠道菌群可以帮助我们消化食物。

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目前还不清楚,之前提到的一系列事件,代表着数千年来进化过程中的一种共生现象,还是代表着人类与病毒之间仍在不断地斗争。但不管怎么样,有一点是可以确认的,即长远来看,人类和病毒的命运都将会是互相交错彼此融入的。

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科学家们正在加倍努力,试图搞清楚病毒转座子是否会调节人类基因的表达以及其中的分子机制。

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它们会在身体发育的特定时间或者特定细胞内促进自身基因的表达吗?说得更确切点:到底谁是基因组厨房中真正的厨师?

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宿主和病毒之间的斗争往往是一场拉锯战。

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在进化过程中,HERV-K 感染我们的祖先也许是个意外。但从自然选择的角度讲,不管这种感染造成的结果是积极的还是消极的,影响一定存在。

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科学家们相信这些病毒可能会影响和调节许多灵长类动物早期发育过程的信号通路。甚至,就是因为它们的影响,我们才成为现在的我们。

参考文献:Nature 522, 221–225 (11 June 2015) doi:10.1038/nature14308

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